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严俊课题组发现恶性前列腺癌维持高水平癌蛋白c-Myc的新机制
2017-10-16     

南京大学模式动物研究所严俊课题组在研究恶性前列腺癌形成与维持的研究中取得重要进展,该研究成果《A regulatory circuit HP1γ/miR-451a/c-Myc promotes prostate cancer progression》在线发表在国际学术期刊《Oncogene》杂志上(https://www.nature.com/onc/journal/vaop/ncurrent/full/onc2017332a.html。此项研究揭示了恶性前列腺癌细胞中c-Myc癌蛋白如何维持自身高表达水平的新机制。

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一。2016年,美国的前列腺癌的估计新发病病例占男性肿瘤的21%,而其导致的死亡病例占男性肿瘤死亡例数的8%。虽然东亚人群中前列腺癌的发病率远低于北美人群的前列腺癌发病率,但是在最近十几年间中国人群中前列腺癌发病率已呈现出逐年上升趋势的现象。因此,十分迫切需要了解前列腺癌发生发展过程中重要的分子机制并探寻重要的分子标志物。

c-Myc癌基因在前列腺癌中呈现DNA拷贝数扩展和/或过表达现象,但是仍然有一部分人类前列腺癌组织中只存在高水平c-Myc蛋白,而没有DNA扩增和过表达现象,暗示了可能存在其它的调控 c-Myc表达的机制。课题组研究人员首先发现并验证了一个新的受到 c-Myc直接调控的靶基因,编码组蛋白H3K9me2/3结合蛋白----异染色质蛋白HP1γ)。由于先前两篇独立的科研报道呈现了在前列腺癌中HP1γ表达改变情况上截然相反的结果,本次研究通过两个公开的TCGA数据库中独立数据以及由合作方大坪医院提供的临床样本的免疫组化分析明确了HP1γ是一个重要的前列腺癌预后指标,其表达和肿瘤的级别呈正相关。同时,本研究首次提供了HP1γ是前列腺癌细胞的体内存活必要性的功能实验证据。在进一步解析HP1γ的调控网络时,科研人员发现HP1γ通过结合并促进抑癌性质的miR-451a的启动子组蛋白H3K9甲基化达到抑制后者的效应。有趣的是,miR-451a的表达下降会导致其对c-Myc的直接抑制作用减弱。因此,在前列腺癌细胞中,HP1γ/miR-451a/c-Myc这一调控回路中任一节点发生改变都可能导致最终c-Myc癌蛋白维持水平改变。此研究为干预恶性前列腺癌提供了新思路。

在该研究工作中,南京大学博士研究生常存杰为论文第一作者,严俊副教授为论文通信作者。常存杰获得江苏省普通高校研究生科研创新计划的项目支持。此外,该项目得到了南京大学医学院附属鼓楼医院、大坪医院、美国费城骨科医学院以及中国科学院上海药物研究所课题组的协作。同时该项目获得国家重点研发计划、国家自然科学基金委、中国科学院上海药物研究所国家重点实验室开放基金、国家教育部博士点基金、江苏省自然科学面上基金、南京大学医药生物技术国家重点实验室开放基金和中国科学院战略性先导科技专项等项目的资助。


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